https://sputnikportal.rs/20261114/zasto-neki-ljudi-ne-obolevaju-od-demencije-odgovor-bi-mogao-da-se-krije-u-njihovim-genima-1205585534.html
Зашто неки људи не оболевају од деменције? Одговор би могао да се крије у њиховим генима
Зашто неки људи не оболевају од деменције? Одговор би могао да се крије у њиховим генима
Sputnik Србија
Истраживачи годинама проучавају људе са генетском предиспозицијом за Алцхајмерову болест и друге деменције. Међутим, можда могу још више да науче од оних који... 14.11.2026, Sputnik Србија
2026-11-14T22:00+0100
2026-11-14T22:00+0100
2026-11-14T22:00+0100
наука и технологија
наука и технологија
деменција
алцхајмерова болест
живи свет и генетика
гени
https://cdn1.img.sputnikportal.rs/img/07ea/06/08/1200129749_0:0:1536:864_1920x0_80_0_0_bdea89e5c7e2da85fec3456f044833c6.png
Проток времена делује на све нас — на неке блаже него на друге. Генетичари су желели да проучавају људе који имају посебну супермоћ - отпорност на неуродегенерацију, упркос томе што их старост или гени сврставају у групу са високим ризиком.Ови „суперстарији“ могли би помоћи научницима да разумеју зашто мали број привилегованих успева да избегне стања попут неуродегенерације, која муче тако велики број људи у старијем добу.Научници су открили мноштво генских варијанти за које се чини да штите од деменција и све су уверенији да је разумевање отпорности на деменцију једнако занимљиво као и познатија генетика високог ризика.Заштитне генске варијанте помоћи ће да се расветли како се болест јавља и погоршава — и потенцијално како се лечи. Посебно је интересантна група варијанти са утицајем на деловање протеина АпоЕ (аполипопротеин Е), који преноси молекуле масти битне за функцију ћелија.Неки облици овог протеина су одавно познати као фактори који доприносе ризику од Алцхајмерове болести. Међутим, чини се да неке недавно откривене и ретке варијанте обезбеђују отпорност. „Природа је већ урадила експеримент за нас: извесне генске варијанте нас штите од Алцхајмерове болести и то чине на безбедан начин“, кажу неуронаучници са Универзитета за науку и технологију у Хонгконгу, преносе медији.Отпорност на плаковеНеумољив ток Алцхајмерове болести прати вишедеценијску прогресију која започиње кад се амилоид-бета протеини у мозгу накупе у плакове. Завршава се губитком синапси и смрћу можданих ћелија.Осим кад се то не деси. Само понекад, људи чији мозгови су пуни плакова не следе уобичајен пут. Остају поштеђени деменције током највећег дела или током читавих својих дугих живота. Код малог броја људи чак се и не стварају плакови, иако можда имају генске варијанте које доприносе високом ризику од Алцхајмерове болести.У нормалном току болести, амилоид-бета протеини у плаковима активирају имунске ћелије у мозгу познате као микроглије, које покушавају да их уклоне. Међутим, ако су предуго активне, микроглије постају инфламаторне и почињу да оштећује неуроне. Ово, заједно са другим ћелијским стресовима, подстиче накупљање и ширење другачије, смртоносније врсте протеина, званог тау, који формира дуге, танке чворове. Ови чворови корелирају са развојем и тежином симптома деменције.Иако фактори животног стила и животне средине могу утицати на вероватноћу развоја болести, најснажнији утицај има генетика.Тачни механички детаљи о томе како плакови доводе до симптома још нису јасни. Генске варијанте које или убрзавају или успоравају болест могу утицати на више путања. Једна таква путања би се могла директно односити на пролаз токсичних амилоида или ширење тау протеина, али би такође могла деловати индиректно, нпр. утичући на енергетске системе у можданим ћелијама. „Зато је важно идентификовати ове варијанте и открити њихове тачне механизме“, кажу генетичари из Медицинског центра Универзитета у Амстердаму.Претрага геномаПотрага за генским мутацијама које доприносе ризику од Алцхајмерове болести траје деценијама. Мали број случајева Алцхајмерове болести је снажно наследан, укључујући мутације у генима које резултирају већим уделом лепљивијих, токсичних облика амилоид-бета протеина. Само једна копија било ког од ових мутираних гена готово неизбежно доводи до развоја болести рано у одраслом добу, најчешће у 40-им или 50-им годинама.Међутим, породични рани почетак Алцхајмерове болести чини мање од 1% свих случајева; већина случајева погађа људе старије од 65 година. АПОЕ ген је најважнија генетска детерминанта облика болести са касним почетком. Протеин који овај ген кодира, АпоЕ, битан је за транспорт липида између ћелија и широм тела. Ако правилно обавља свој посао, може помоћи у спречавању накупљања амилоида и уклањању из мозга; такође може утицати на патологију тау протеина, делимично путем ефеката на микроглије.Постоје три главна алела овог гена, који генеришу спектар ризика. Алели се разликују један од другог на само једној или две нуклеотидне позиције. АПОЕ3 је најчешћа варијанта. АПОЕ4 повећава ризик и највећи је познати генетски фактор ризика.Међутим, колико год значајни да су ефекти АПОЕ алела, огромна већина случајева Алцхајмерове болести са касним почетком је резултат комбинованих ефеката бројних, често ретких, генских варијанти — од којих неке повећавају, а друге смањују ризик од болести — као и кратких делова ДНК који утичу на то колика је експресија гена.Научници су досад идентификовали само део генетског доприноса ризику од Алцхајмерове болести. Они верују да генетика која недостаје — укључујући бројне, али ретке варијанте — можда крије неке од биолошки најзначајнијих информација о отпорности.Уобичајен начин трагања за варијантама је путем асоцијативних студија целог генома (ГЊАС), у којима научници анализирају милионе тачака на геному у потрази за разликама између група — на пример, оних са болешћу или са високим ризиком од болести, у поређењу са онима који су без болести или су когнитивно отпорни. Ове тачке се називају једнонуклеотидни полиморфизми (СНП). Тај полиморфизам може функционисати као ознака за део ДНК који изгледа другачије код индивидуа са високим ризиком наспрам оних који су когнитивно отпорни.Да би се трагало за екстремно ретким генима отпорности, потребне су секвенце огромног броја људи и осетљиве технике идентификације. И једно и друго се побољшало током последњих десетак година. Стотине хиљада генома људи са Алцхајмеровом болешћу и без ње доступне су из извора као што је Биобанка Уједињеног Краљевства. „Што више људи испитате, већа је вероватноћа да ћете уочити веома ретке појаве“, кажу генетичати са Стенфордског универзитета у Калифорнији.Нове кохорте се непрестано састављају, а оне које укључују људе азијског, афричког и другог порекла показују значајне разлике у генетици ризика од Алцхајмерове болести, у поређењу са кохортама које су претежно европског порекла. Ретка заштитна варијанта позната као Њ276Ц је пронађена у популацији људи са староседелачким америчким пореклом, што није примећено у другим кохортама.Не баш тако лепљиви протеиниПошто се у генетским истраживањима идентификују кандидати за варијанте отпорности, научници започињу дуготрајан задатак откривања да ли би — и како — они могли утицати на биологију болести. Ови гени се мутирају код мишева или у ћелијским културама, а такође се трага за ћелијама или биолошким путањама које су погођене у донираном можданом ткиву.Десетак ретких генских варијанти су на овај начин верификоване као вероватни фактори који доприносе отпорности на Алцхајмерову болест, иако снага доказа увелико варира међу њима. Сам АПОЕ је дао неке од најјаснијих примера. Три екстремно ретке варијанте АПОЕ3 пронађене су код људи за које се чини да измичу Алцхајмеровој болести, а чини се да једна варијанта АПОЕ4 неутралише ризик који тај облик обично носи.„Ове ретке варијанте садрже кључ за разумевање како уобичајене варијанте ризика раде то што раде“, кажу биохемичари са Универзитета у Дандију у Великој Британији.Промене протеина су можда сићушне, али су последице огромне. Све оне утичу на то како се АпоЕ протеин везује за молекуле. Један крак има површине које привлаче и носе липиде. Кад је липид везан, протеин се отвара и преобликује око њега. Други крак се везује за рецепторе на ћелијама, омогућавајући им да унесу АпоЕ и употребе његов липидни терет. Ови рецептори такође могу преузети тау и допринети његовом ширењу између ћелија.Постоје три ретке варијанте пронађене у АПОЕ3 алелу. Једна је позната као Крајстчерч варијанта (по граду на Новом Зеланду у којем је откривена) и она утиче на регион протеина АпоЕ који се везује за рецепторе. Сматра се да слабије везује АпоЕ за рецепторе, што чини ширење тау протеина мање вероватним.Друге две ретке варијанте АПОЕ3 утичу на део који се везује за липиде, вероватно чинећи да протеин буде мање лепљив и мање склон гомилању и формирању плакова. Једна од њих је Њ276Ц, пронађена у популацији са староседелачким америчким пореклом. Друга је позната као Џексонвил варијанта, о којој је први пут извештено 2014. године. Истраживачи су користили информације из јавне генетске базе података да би идентификовали ретке промене на генима повезаним са Алцхајмеровом болешћу. Затим су посматрали геноме хиљада људи са Алцхајмеровом болешћу и без ње да би видели колико често је присутна код њих.Ова варијанта је касније уведена у мишеве који су модификовани да развију амилоидну патологију сличну Алцхајмеровој болести. Животиње су развиле мање плакова и мање неуронског оштећења око плакова. Имале су повишене нивое неколико класа липида који су важни за функцију синапси. Такође, супституција је убачена у ген АПОЕ4 и у биохемијским експериментима је откривено да је значајно смањила склоност протеина АпоЕ4 ка нагомилавању.Генетски докази за Џексонвил варијанту код људи оснажени су у студији из 2022. године, у којој су анализирани генетски подаци више од пола милиона људи и пронађене стотине носилаца ове варијанте. Студија је такође идентификовала заштитну варијанту АПОЕ4 названу Р251Г, која је сад предмет неколико текућих студија.Крајстчерч варијанта има најмање генетске подршке; идентификована је само једна особа са две копије те варијанте. Упркос јакој генетској предиспозицији за рани почетак Алцхајмерове болести, остала је когнитивно здрава три деценије дуже него што се очекивало, иако је њен мозак садржао велике количине амилоидних плакова. (Чини се да једна копија варијанте не даје знатну заштиту).Ипак, лабораторијски експерименти су обезбедили снажне доказе да Крајстчерч варијанта може изменити биологију АпоЕ на начине који би могли бити заштитни — смањујући оптерећеност плаковима или мењајући начин на који ћелије поступају са тау протеином.Истраживачи са Универзитета Вашингтон у Сент Луису открили су да је Крајстчерч варијанта значајно смањила количину тау протеина која се развила око плакова и да је то делом зависило од микроглије, која је преузимала више тау протеина и разграђивала тау агрегате.Неуронаучници на Калифорнијском универзитету у Сан Франциску одлучили су да убаце Крајстчерч мутацију у мишеве са људским геном АПОЕ4. Желели су да виде да ли ће та мала промена зауставити његов штетан утицај. Две копије су снажно смањиле тау патологију, неуродегенерацију и неуроинфламацију које би АПОЕ4 нормално покретао. Једна копија је делимично штитила од неуродегенерације и неуроинфламације, али се чинило да није довољно снажна да смањи тау патологију.Сав овај рад је открио много о сложености биологије АпоЕ протеина и указује на приступе развоју лекова који превазилазе тренутни фокус на редукцију амилоида и тау протеина. Досад готово да није било покушаја у фармацеутској индустрији да се развију третмани на бази АпоЕ, што је невероватно с обзиром на снагу његовог утицаја. Ретке варијанте помажу да се идентификују циљеви за лекове, кажу научници.Шта је са АпоЕ протеиномАпоЕ није једини у игри: други гени носе кандидате за ретке заштитне варијанте, иако је истраживање на њима мање напредовало. Прва пронађена је мутација откривена 2012. године у исландској кохорти. Налази се у гену који кодира амилоидни прекурзорски протеин, ког један ензим „сецка“ у лепљиве амилоиде који формирају плакове. Та варијанта отежава ензиму да то ради.Друга, о којој је извештено 2024. године, указала је на недовољно истражену биолошку путању. Истраживачи су проучавали кохорте људи који су остали когнитивно здрави упркос томе што имају две копије АПОЕ4. Идентификовали су ретке варијанте у гену за фибронектин 1, протеин који обезбеђује структурну подршку за ћелије и крвне судове. Откривено је да АПОЕ4 узрокује накупљање превелике количине фибронектина око крвних судова у мозгу, што је доприносило пропусности крвно-мождане баријере виђеној код Алцхајмерове болести. Заштитне варијанте су стварале мање фибронектина и тако ограничавале гомилање.У сложеном свету људске биологије, мултипле варијанте вероватно ступају у интеракцију да би одредиле здравље мозга неке индивидуе. Неке лабораторије су покренуле амбициозне програме за креирање детаљних слика како варијанте мењају молекуларне процесе у специфичним типовима можданих ћелија и областима мозга.То ће бити веома важно, али је најважније да се открије да ли постоји нешто што можемо унети у човека да успори процес Алцхајмерове болести, кажу научници.Ретке варијанте означавају тачке у развоју Алцхајмерове болести које би могле да послуже као мете за лекове. Потребно је још много истраживања да бисмо разумели како да их развијемо и још много година да се пређе са потврђене мете на лек у продаји.Међутим, кључно је што научници већ знају да су оне заштитне. Ретка варијанта у основи представља природу која нам показује циљ за лек који већ функционише у људском бићу.Погледајте и:
Sputnik Србија
feedback.rs@sputniknews.com
+74956456601
MIA „Rossiya Segodnya“
2026
Sputnik Србија
feedback.rs@sputniknews.com
+74956456601
MIA „Rossiya Segodnya“
Вести
sr_RS
Sputnik Србија
feedback.rs@sputniknews.com
+74956456601
MIA „Rossiya Segodnya“
Sputnik Србија
feedback.rs@sputniknews.com
+74956456601
MIA „Rossiya Segodnya“
наука и технологија, деменција, алцхајмерова болест, живи свет и генетика, гени
наука и технологија, деменција, алцхајмерова болест, живи свет и генетика, гени
Зашто неки људи не оболевају од деменције? Одговор би могао да се крије у њиховим генима
Истраживачи годинама проучавају људе са генетском предиспозицијом за Алцхајмерову болест и друге деменције. Међутим, можда могу још више да науче од оних који нису погођени овом болешћу будући да се чини да мозак има сопствене одбрамбене механизме против токсичних протеина који узрокују Алцхајмерову болест, механизме које научници желе да употребе.
Проток времена делује на све нас — на неке блаже него на друге. Генетичари су желели да проучавају људе који имају посебну супермоћ - отпорност на неуродегенерацију, упркос томе што их старост или гени сврставају у групу са високим ризиком.
Ови „суперстарији“ могли би помоћи научницима да разумеју зашто мали број привилегованих успева да избегне стања попут неуродегенерације, која муче тако велики број људи у старијем добу.
Научници су открили мноштво генских варијанти за које се чини да штите од деменција и све су уверенији да је разумевање отпорности на деменцију једнако занимљиво као и познатија генетика високог ризика.
Заштитне генске варијанте помоћи ће да се расветли како се болест јавља и погоршава — и потенцијално како се лечи. Посебно је интересантна група варијанти са утицајем на деловање протеина АпоЕ (аполипопротеин Е), који преноси молекуле масти битне за функцију ћелија.
Неки облици овог протеина су одавно познати као фактори који доприносе ризику од Алцхајмерове болести. Међутим, чини се да неке недавно откривене и ретке варијанте обезбеђују отпорност.
„Природа је већ урадила експеримент за нас: извесне генске варијанте нас штите од Алцхајмерове болести и то чине на безбедан начин“, кажу неуронаучници са Универзитета за науку и технологију у Хонгконгу, преносе медији.
„Сазнање како то раде могло би нас довести до нових терапија“.
Неумољив ток Алцхајмерове болести прати вишедеценијску прогресију која започиње кад се амилоид-бета протеини у мозгу накупе у плакове. Завршава се губитком синапси и смрћу можданих ћелија.
Осим кад се то не деси. Само понекад, људи чији мозгови су пуни плакова не следе уобичајен пут. Остају поштеђени деменције током највећег дела или током читавих својих дугих живота. Код малог броја људи чак се и не стварају плакови, иако можда имају генске варијанте које доприносе високом ризику од Алцхајмерове болести.
У нормалном току болести, амилоид-бета протеини у плаковима активирају имунске ћелије у мозгу познате као микроглије, које покушавају да их уклоне. Међутим, ако су предуго активне, микроглије постају инфламаторне и почињу да оштећује неуроне. Ово, заједно са другим ћелијским стресовима, подстиче накупљање и ширење другачије, смртоносније врсте протеина, званог тау, који формира дуге, танке чворове. Ови чворови корелирају са развојем и тежином симптома деменције.
Иако фактори животног стила и животне средине могу утицати на вероватноћу развоја болести, најснажнији утицај има генетика.
Тачни механички детаљи о томе како плакови доводе до симптома још нису јасни. Генске варијанте које или убрзавају или успоравају болест могу утицати на више путања. Једна таква путања би се могла директно односити на пролаз токсичних амилоида или ширење тау протеина, али би такође могла деловати индиректно, нпр. утичући на енергетске системе у можданим ћелијама.
„Зато је важно идентификовати ове варијанте и открити њихове тачне механизме“, кажу генетичари из Медицинског центра Универзитета у Амстердаму.
Потрага за генским мутацијама које доприносе ризику од Алцхајмерове болести траје деценијама. Мали број случајева Алцхајмерове болести је снажно наследан, укључујући мутације у генима које резултирају већим уделом лепљивијих, токсичних облика амилоид-бета протеина. Само једна копија било ког од ових мутираних гена готово неизбежно доводи до развоја болести рано у одраслом добу, најчешће у 40-им или 50-им годинама.
Међутим, породични рани почетак Алцхајмерове болести чини мање од 1% свих случајева; већина случајева погађа људе старије од 65 година. АПОЕ ген је најважнија генетска детерминанта облика болести са касним почетком. Протеин који овај ген кодира, АпоЕ, битан је за транспорт липида између ћелија и широм тела. Ако правилно обавља свој посао, може помоћи у спречавању накупљања амилоида и уклањању из мозга; такође може утицати на патологију тау протеина, делимично путем ефеката на микроглије.
Постоје три главна алела овог гена, који генеришу спектар ризика. Алели се разликују један од другог на само једној или две нуклеотидне позиције. АПОЕ3 је најчешћа варијанта. АПОЕ4 повећава ризик и највећи је познати генетски фактор ризика.
„Специфична нуклеотидна супституција чини вероватнијим да ће се кодирани протеин накупљати, а мање вероватним да ће обављати свој посао транспорта липида. АПОЕ2 смањује ризик: две копије могу одложити почетак Алцхајмерове болести за десет година. Само око 1% популације има две копије АПОЕ2“, кажу истраживачи.
Међутим, колико год значајни да су ефекти АПОЕ алела, огромна већина случајева Алцхајмерове болести са касним почетком је резултат комбинованих ефеката бројних, често ретких, генских варијанти — од којих неке повећавају, а друге смањују ризик од болести — као и кратких делова ДНК који утичу на то колика је експресија гена.
Научници су досад идентификовали само део генетског доприноса ризику од Алцхајмерове болести. Они верују да генетика која недостаје — укључујући бројне, али ретке варијанте — можда крије неке од биолошки најзначајнијих информација о отпорности.
Уобичајен начин трагања за варијантама је путем асоцијативних студија целог генома (ГЊАС), у којима научници анализирају милионе тачака на геному у потрази за разликама између група — на пример, оних са болешћу или са високим ризиком од болести, у поређењу са онима који су без болести или су когнитивно отпорни. Ове тачке се називају једнонуклеотидни полиморфизми (СНП). Тај полиморфизам може функционисати као ознака за део ДНК који изгледа другачије код индивидуа са високим ризиком наспрам оних који су когнитивно отпорни.
Да би се трагало за екстремно ретким генима отпорности, потребне су секвенце огромног броја људи и осетљиве технике идентификације. И једно и друго се побољшало током последњих десетак година. Стотине хиљада генома људи са Алцхајмеровом болешћу и без ње доступне су из извора као што је Биобанка Уједињеног Краљевства. „Што више људи испитате, већа је вероватноћа да ћете уочити веома ретке појаве“, кажу генетичати са Стенфордског универзитета у Калифорнији.
Нове кохорте се непрестано састављају, а оне које укључују људе азијског, афричког и другог порекла показују значајне разлике у генетици ризика од Алцхајмерове болести, у поређењу са кохортама које су претежно европског порекла. Ретка заштитна варијанта позната као Њ276Ц је пронађена у популацији људи са староседелачким америчким пореклом, што није примећено у другим кохортама.
Не баш тако лепљиви протеини
Пошто се у генетским истраживањима идентификују кандидати за варијанте отпорности, научници започињу дуготрајан задатак откривања да ли би — и како — они могли утицати на биологију болести. Ови гени се мутирају код мишева или у ћелијским културама, а такође се трага за ћелијама или биолошким путањама које су погођене у донираном можданом ткиву.
Десетак ретких генских варијанти су на овај начин верификоване као вероватни фактори који доприносе отпорности на Алцхајмерову болест, иако снага доказа увелико варира међу њима. Сам АПОЕ је дао неке од најјаснијих примера. Три екстремно ретке варијанте АПОЕ3 пронађене су код људи за које се чини да измичу Алцхајмеровој болести, а чини се да једна варијанта АПОЕ4 неутралише ризик који тај облик обично носи.
„Ове ретке варијанте садрже кључ за разумевање како уобичајене варијанте ризика раде то што раде“, кажу биохемичари са Универзитета у Дандију у Великој Британији.
Промене протеина су можда сићушне, али су последице огромне. Све оне утичу на то како се АпоЕ протеин везује за молекуле. Један крак има површине које привлаче и носе липиде. Кад је липид везан, протеин се отвара и преобликује око њега. Други крак се везује за рецепторе на ћелијама, омогућавајући им да унесу АпоЕ и употребе његов липидни терет. Ови рецептори такође могу преузети тау и допринети његовом ширењу између ћелија.
Постоје три ретке варијанте пронађене у АПОЕ3 алелу. Једна је позната као Крајстчерч варијанта (по граду на Новом Зеланду у којем је откривена) и она утиче на регион протеина АпоЕ који се везује за рецепторе. Сматра се да слабије везује АпоЕ за рецепторе, што чини ширење тау протеина мање вероватним.
Друге две ретке варијанте АПОЕ3 утичу на део који се везује за липиде, вероватно чинећи да протеин буде мање лепљив и мање склон гомилању и формирању плакова. Једна од њих је Њ276Ц, пронађена у популацији са староседелачким америчким пореклом. Друга је позната као Џексонвил варијанта, о којој је први пут извештено 2014. године. Истраживачи су користили информације из јавне генетске базе података да би идентификовали ретке промене на генима повезаним са Алцхајмеровом болешћу. Затим су посматрали геноме хиљада људи са Алцхајмеровом болешћу и без ње да би видели колико често је присутна код њих.
Ова варијанта је касније уведена у мишеве који су модификовани да развију амилоидну патологију сличну Алцхајмеровој болести. Животиње су развиле мање плакова и мање неуронског оштећења око плакова. Имале су повишене нивое неколико класа липида који су важни за функцију синапси. Такође, супституција је убачена у ген АПОЕ4 и у биохемијским експериментима је откривено да је значајно смањила склоност протеина АпоЕ4 ка нагомилавању.
Генетски докази за Џексонвил варијанту код људи оснажени су у студији из 2022. године, у којој су анализирани генетски подаци више од пола милиона људи и пронађене стотине носилаца ове варијанте. Студија је такође идентификовала заштитну варијанту АПОЕ4 названу Р251Г, која је сад предмет неколико текућих студија.
Крајстчерч варијанта има најмање генетске подршке; идентификована је само једна особа са две копије те варијанте. Упркос јакој генетској предиспозицији за рани почетак Алцхајмерове болести, остала је когнитивно здрава три деценије дуже него што се очекивало, иако је њен мозак садржао велике количине амилоидних плакова. (Чини се да једна копија варијанте не даје знатну заштиту).
Ипак, лабораторијски експерименти су обезбедили снажне доказе да Крајстчерч варијанта може изменити биологију АпоЕ на начине који би могли бити заштитни — смањујући оптерећеност плаковима или мењајући начин на који ћелије поступају са тау протеином.
Истраживачи са Универзитета Вашингтон у Сент Луису открили су да је Крајстчерч варијанта значајно смањила количину тау протеина која се развила око плакова и да је то делом зависило од микроглије, која је преузимала више тау протеина и разграђивала тау агрегате.
Неуронаучници на Калифорнијском универзитету у Сан Франциску одлучили су да убаце Крајстчерч мутацију у мишеве са људским геном АПОЕ4. Желели су да виде да ли ће та мала промена зауставити његов штетан утицај. Две копије су снажно смањиле тау патологију, неуродегенерацију и неуроинфламацију које би АПОЕ4 нормално покретао. Једна копија је делимично штитила од неуродегенерације и неуроинфламације, али се чинило да није довољно снажна да смањи тау патологију.
Сав овај рад је открио много о сложености биологије АпоЕ протеина и указује на приступе развоју лекова који превазилазе тренутни фокус на редукцију амилоида и тау протеина. Досад готово да није било покушаја у фармацеутској индустрији да се развију третмани на бази АпоЕ, што је невероватно с обзиром на снагу његовог утицаја. Ретке варијанте помажу да се идентификују циљеви за лекове, кажу научници.
АпоЕ није једини у игри: други гени носе кандидате за ретке заштитне варијанте, иако је истраживање на њима мање напредовало. Прва пронађена је мутација откривена 2012. године у исландској кохорти. Налази се у гену који кодира амилоидни прекурзорски протеин, ког један ензим „сецка“ у лепљиве амилоиде који формирају плакове. Та варијанта отежава ензиму да то ради.
Друга, о којој је извештено 2024. године, указала је на недовољно истражену биолошку путању. Истраживачи су проучавали кохорте људи који су остали когнитивно здрави упркос томе што имају две копије АПОЕ4. Идентификовали су ретке варијанте у гену за фибронектин 1, протеин који обезбеђује структурну подршку за ћелије и крвне судове. Откривено је да АПОЕ4 узрокује накупљање превелике количине фибронектина око крвних судова у мозгу, што је доприносило пропусности крвно-мождане баријере виђеној код Алцхајмерове болести. Заштитне варијанте су стварале мање фибронектина и тако ограничавале гомилање.
У сложеном свету људске биологије, мултипле варијанте вероватно ступају у интеракцију да би одредиле здравље мозга неке индивидуе. Неке лабораторије су покренуле амбициозне програме за креирање детаљних слика како варијанте мењају молекуларне процесе у специфичним типовима можданих ћелија и областима мозга.
То ће бити веома важно, али је најважније да се открије да ли постоји нешто што можемо унети у човека да успори процес Алцхајмерове болести, кажу научници.
Ретке варијанте означавају тачке у развоју Алцхајмерове болести које би могле да послуже као мете за лекове. Потребно је још много истраживања да бисмо разумели како да их развијемо и још много година да се пређе са потврђене мете на лек у продаји.
Међутим, кључно је што научници већ знају да су оне заштитне. Ретка варијанта у основи представља природу која нам показује циљ за лек који већ функционише у људском бићу.
