Некада популарна личност у америчкој јавности, данас је најпознатији по кривичном поступку и ослобађајућој пресуди за убиства своје бивше супруге Никол Браун Симпсон и њеног пријатеља Рона Голдмана, иако је Симпсон касније проглашен одговорним у грађанском суђењу за њихову смрт.
Симпсон је похађао Универзитет Јужне Калифорније (УСЦ), где је играо фудбал за УСЦ Тројане и освојио Хајсманов трофеј 1968. године.
Он је професионално играо као ранин бек у НФЛ током 11 сезона, пре свега са Буфало Билсима од 1969. до 1977. године. Он је играо и за Сан Франциско Фортинајнерсе од 1978. до 1979.
Године 1973, постао је први НФЛ играч који је у сезони претрчао више од 2.000 јарди. Он држи рекорд за јард-по-игри просек у појединачној сезони, који износи 143,1. Он је био једини играч који је икада претрчао више од 2.000 јарди у 14 утакмица регуларне сезоне НФЛ формата.
Симпсон је примљен у Кућу славних колеџ фудбала 1983. године и у Кућу славних професионалног фудбала 1985. године. Након што се повукао из фудбала, започео је нову каријеру као глумац и фудбалски коментатор.
Симпсон је 1994. ухапшен и оптужен за убиства своје бивше супруге Никол Браун Симпсон и њеног пријатеља Рона Голдмана. Порота га је ослободила након дугог и међународно публикованог суђења.
Породице жртава су након тога поднеле грађанску тужбу против њега, и 1997. године грађански суд је пресудио против њега одређујући казну од 33,5 милиона долара због незаконите смрти жртава. Године 2000, он се преселио на Флориду како би избегао даља плаћања по пресуди о одговорности, настанивши се у Мајамију.
Симпсон је ухапшен 2007. године у Лас Вегасу, Невада, и оптужен за кривична дела оружане пљачке и отмице. Године 2008. је био оптужен и осуђен на 33 године затвора, са најмање девет година без условне слободе. Казну је издржао у Казнено-поправном центру Ловелок у близини Ловелока, Невада. Симпсону је одобрена условна слобода 20. јула 2017, стекао је право на пуштање из затвора 1. октобра 2017, а био је ослобођен тог дана.
Преминуо је после дуге борбе са тешком болешћу.